پس از معرفی سیستم‌های نوین دارورسانی طی دهه‌های گذشته، همچنان برخی از اهداف دارورسانی دور از ذهن به نظر میرسید. به تدریج و با معرفی فناوری نانو به علوم مختلف از جمله دارورسانی، هدف‌مندی دارورسانی به اندام و سلولهای گوناگون گسترش یافت و توانست بسیاری از نظریاتی را که تا پیش از آن ناممکن به نظر میرسید، محقق گرداند.
1- مقدمه
علاوه بر سیستم های ذکر شده در مقاله ی قبل (معرفی سیستم های دارورسانی) که موجب بهبود دارورسانی شده و عوارض جانبی داروها را کم می نمایند، انواع دیگری از فرمولاسیون های دارویی وجود دارند که سبب کنترل دارورسانی و بهبود آن می شوند که از آن جمله می توان قرص های سریع بازشونده و کپسول های نرم را نام برد.با پیشرفت علوم دارویی، اهداف بیشتری در ساختارهای دارورسان دنبال شدند تا بتوانند علاوه بر بهبود نحوه ی دارورسانی، عوارض دارویی را کمتر نموده و به علاوه از نظر اقتصادی نیز به صرفه باشند.همانگونه که قبلا نیز اشاره شد، نحوه ی آزادسازی داروها در برخی فرمولاسیون ها بهبود یافت و سبب گردید که داروها زمان طولانی تری در بدن باقی بمانند. با این وجود همچنان برخی از عیوب رفع نشده بود. یکی از مهم ترین مسائل باقی مانده آن بود که اغلب مولکول های دارویی که تاکنون وارد بازار دارویی دنیا شده اند و یا در حال ورود به بازار هستند، ترکیباتی هستند که محلولیت پایینی دارند. در نتیجه برای ورود به بدن و استفاده توسط سلول ها، ابتدا باید به فرم محلول درآیند. در سیستم های رایج دارورسانی ترکیبات مختلفی همراه با فرمولاسیون ها استفاده می شوند که با تغییراتی که در محیط اطراف مولکول دارویی ایجاد می کنند، سبب افزایش محلولیت آن شده و یا با جذب آب در محیط، احتمال حل شدن مولکول دارویی را افزایش می دهند. بهعنوان مثال میتوان از مواد بافرکننده ای در محیط استفاده نمود که با ایجاد pH خاص، موجب افزایش انحلال مولکول می شوند و یا برخی پلیمرها می توانند با جذب آب، انحلال مواد را افزایش دهند.با وجود همه ی این تلاش ها، هنوز هم مشکل اصلی یعنی انحلال مولکول ها پابرجا باقی مانده بود. یکی از بهترین و پرکاربردترین روش های رفع این مشکل، ایجاد سیستم های ذره ای بود. در سیستم های ذره ای یا خود ماده موثر دارویی به ذراتی با اندازه ی میکرو یا نانو تبدیل می شود (رجوع شود به مقاله ی نانوکریستالهای دارویی) یا اینکه ماده موثر دارویی در حامل های ذره ای (انواع نانوحامل ها) قرار می گیرد (رجوع شود به مقاله ی مقدمه ای بر نانوحامل های دارویی).سیستم های مبتنی بر ذرات (particles) به دو دسته میکروذرات و نانوذرات تقسیم بندی می شوند.
2- میکروذرات
مفهوم کاربرد ذرات برای انتقال دارو اولین بار با استفاده از داروهای تشخیصی در سیستم های رتیکواندوتلیال (کبد، طحال، مغز استخوان و غدد لنفی) رواج یافت و موجب گسترش روزافزون سیستم های میکروذره شد. این ذرات به منظور بهبود دارورسانی وارد فناوری دارویی شدند و توانستند نسبت به سیستم های رایج دارورسانی، اثرات مفیدی بر کینتیک و فراهمی زیستی دارو نشان دهند. اندازه ی این ذرات میتواند بین 1 تا 1000 میکرومتر باشد.تمایل به کوچک کردن ذرات، بسیار پیشتر در صنایع دیگر معرفی شده بود اما دلیل اصلی استفاده از این ترکیبات در داروسازی، راه حل هایی بود که با کاهش اندازه ذرات در فناوری انتقال دارو معرفی گردید. افزایش انحلال داروها با کاهش اندازه ذره ای یکی از مهم ترین اهداف استفاده از این ذرات به شمار می آید. با وجود این، استفاده از میکروذرات مزایای بسیار دیگری را نیز به همراه دارد. در مقاله ی قبل (معرفی سیستم های دارورسانی) توضیح داده شد که روش تزریقی روشی است که موجب اثر سریع دارو بر بدن می شود چرا که دارو سریعتر وارد جریان خون عمومی بدن که با تمام ارگان ها در ارتباط است می گردد. با ورود میکروذرات به حیطه ی دارورسانی، امکان استفاده از فرم های غیر تزریقی نیز رواج بیشتری یافت زیرا انحلال بیشتر مولکول های دارویی سبب شد که بتوان از آنها در اشکال غیر تزریقی نیز استفاده نمود.یکی دیگر از ویژگی هایی که با کاهش اندازه ذره ای داروها ایجاد گردید، افزایش ماندگاری آن ها در بدن است زیرا، ذرات کمتر در دسترس سیستم های حذفی بدن نظیر کلیه، کبد و ... قرار گرفته و در نتیجه احتمال حذف آنها از بدن کاهش می یابد. به همین دلیل ماندگاری داروها در بدن افزایش یافته و تعداد دفعات مصرف دارو کمتر می شود. با این روش، علاوه بر هزینه ی کمتری که بیمار به علت کاهش دفعات مصرف دارو می پردازد، عوارض جانبی دارو نیز کمتر در بیمار بروز می نماید. این رژیم های مصرفی همراهی بیشتر بیماران را در پی دارد.طی سال های متمادی استفاده از میکروذرات بسیار رواج یافت و توانست پیشرفتی ارزنده در زمینه ی دارودرمانی ایجاد نماید. اما مواد در مقیاس میکرو اغلب ویژگی های فیزیکی مشابه با فرم توده و درشت مولکول را نشان می دهند. به علاوه، محققین دریافتند که برای دسترسی بیشتر به سلول ها و دارورسانی به آنها، می بایست حامل دارویی نیز در ابعاد خود سلول ها و اندامک های داخلی آنها باشد. در حقیقت محققان به دنبال راهی بودند تا بتوانند در ابعاد خود سلول های بدن وارد سلول ها شده و کارایی را افزایش دهند. در نتیجه انتظار می رفت که سیستم هایی موثرتر معرفی گردند که مشهورترین سیستم های معرفی شده نانوذرات هستند.
3- نانوذرات
چرا نانوذرات در علم دارورسانی پیشرفت نمودند؟ویژگی های نانوذرات چه بود که تا این حد در بحث دارورسانی مورد توجه قرار گرفته اند؟فناوری نانو به معنای استفاده از مواد، تجهیزات و سیستم هایی در مقیاس نانو است. گرچه این فناوری جزء علوم نوین محسوب می شود اما پیش از این نیز استفاده از نانوذرات در درمان بیماری ها گزارش شده است. به طور مثال، در کتب طب قدیم گزارش هایی مبنی بر استفاده از محلول های کلوئیدی طلا برای درمان آرتریت به چشم می خورد.آنچه درباره ی فناوری نانو جدید است، همراه شدن توانایی ما برای دیدن و دستکاری ترکیبات در مقیاس نانو و فهم واکنش های بین مواد و سلول ها در مقیاس مولکولی است. نانوذرات به دلیل خواص منحصربفرد خود توانستند ویژگی هایی را ایجاد نمایند که پیش از این در سایر سیستم های دارورسانی دیده نشده بود که در ادامه به آنها اشاره خواهد شد.
3-1- اندازه ی نانوذرات و ویژگی های آنها در اثرات زیستی
یک مقایسه ی ساده بین اندازه ی نانوذرات با مواد موجود در بدن در شکل 1 نشان داده شده است. همانگونه که مشخص است، طبیعت در ساخت سیستم های زیستی از مقیاس نانو استفاده می کند. در نتیجه برای همراهی با طبیعت به منظور درمان بیماری هایی مانند نقص ژن، کشتن باکتری ها، کشتن سلول های سرطانی، ترمیم متابولیسم سلولی یا حتی رفع علائم پیری و مشکلات زیبایی، می بایست از مقیاس مشابه با طبیعت یعنی مقیاس نانواستفاده نمود.
شکل 1- مقایسه ای بین اندازه ی نانوذرات با مواد موجود در بدن
نسبت اندازه ی سطح به حجم در نانوذرات در مقایسه با مواد مشابه با اندازه ی بزرگتر بسیار افزایش یافته است به این معنا که، تعداد اتم های موجود در سطح نانوذرات نسبت به ترکیبات توده بیشتر است.همین ویژگی سطحی نانوذرات باعث می شود که برخی خصوصیات فیزیکی مواد ایجاد شده تغییر نماید. به عنوان مثال سرعت انحلال نانوذرات تغییر میکند. این امر می تواند به ویژه در فرمولاسیون هایی مانند سوسپانسیون ها و امولسیون ها مهم باشد. از نظر ترمودینامیکی در سیستم هایی مانند سوسپانسیون، ذرات بزرگتر می توانند با مولکول هایی که در فاز فوق اشباع هستند واکنش داده و در نتیجه موجب کاهش مدت زمان پایداری فاز فوق اشباع سوسپانسیون گردند اما در مقابل ذرات کوچکتر این مشکل را کمتر داشته و پایداری افزایش مییابد.به علاوه، از آنجا که اغلب داروهایی که در فهرست دارویی فعلی در دنیا وجود دارند جزء داروهای کم محلول دسته بندی می شوند، از این ویژگی می توان در بهبود انتقال این دسته از داروها استفاده نمود.نکته ی مهم دیگری که درباره ی نانوذرات وجود دارد و موجب افزایش کارایی و گسترش تحقیقات پیرامون آنها گردیده است، افزایش طول عمر این ذرات در مقایسه با ذرات توده در بدن است. به این معنا که با تجویز یک دوز خاص از نانوذرات، این مواد مدت زمان بسیار طولانی تری در بدن باقی می مانند که همین امر موجب کاهش نیاز به تجویز مکرر دارو و تکرار دوز و در نتیجه همراهی بیشتر بیماران خواهد شد. این موضوع همچنین سبب می گردد که بیمار از نظر مالی نیز کمتر نیازمند خرید دارو در دفعات پیاپی باشد.ویژگی طولانی اثر شدن نانوذرات بدون نیاز به ایجاد تغییر در فرمولاسیون دارو رخ میدهد و صرفا به علت اندازه ی ذرات است.
مزایای عمومی نانوذرات
در این قسمت به صورت خلاصه به توصیف مزایای نانوذرات دارویی می پردازیم:• این ذرات توانایی محافظت از داروی بارگیری شده در برابر عوامل محیطی را دارند.• افزایش ماندگاری دارو در جریان خون• افزایش ورود به بافت ها و سلول های هدف• انتقال داروهای کم محلول• هدف درمانی به صورت غیر فعال به دلیل تجمع در کبد و طحال و بافت های سرطانی• پیشرفت گسترده در درمان برخی بیماری ها نظیر بیماری های مرتبط با مغز به دلیل بهبود عبور دارو از سد خونی- مغزی• افزایش فراهمی زیستی در مصرف خوراکی داروها در مقایسه با راه های پیشین مصرف• قابلیت هدفمندسازی نانوذرات• کاهش دوز مورد نیاز برای بیمار• کاهش کلی هزینه های درمانی بیمارانمزایای نانوذرات باعث گردید که تحقیقات گسترده ای در جهان بر روی آنها صورت پذیرد. در دهه ی 80 میلادی تحقیقات قابل توجهی بر روی نانوذرات انجام نشد اما به تدریج در دهه ی 90 گسترش یافت و از سال 2000 به بعد پژوهش ها به طور فزاینده به سمت این فناوری پیش رفت. به عنوان مثال در سال 2003 بودجه ی ملی امریکا در زمینه ی نانو در حدود 464 میلیون دلار گزارش شد که این رقم در سال 2006 به 3/1 میلیارد دلار افزایش یافت. همین توجهات توانست چندین دارو را که با فناوری نانو تهیه شده بودند به بازار دارویی معرفی نماید که چند نمونه از آنها را در جدول 1 مشاهده می نمایید.
جدول 1- نام و کاربرد برخی از داروهای موجود در بازار دارویی دنیا بر پایه ی فناوری نانو
| نام ژنریک دارو | نام تجاری | نوع نانوذره | کاربرد |
| داناروبیسین | DaunoXome | لیپوزوم | سرطان |
| دوکسوروبیسین | Myocet/Doxil/Caelyx | لیپوزوم | سرطان |
| آمفوتریسین بی | AmBisome | لیپوزوم | عفونت قارچی |
| پکلیتاکسل | Abraxane/Genexol-PM | آلبومین | سرطان |
| فنوفیبرات | TriCor | نانوکریستال دارویی | کاهش دهنده ی چربی |
| سیرولیموس | Rapamume | نانوکریستال دارویی | سرکوب کننده ی ایمنی |
| اپرپیتنت | Emend | نانوکریستال دارویی | ضد تهوع |
برای توصیف نانوذرات تقسیم بندی های مختلفی وجود دارد که به صورت خلاصه در شکل 2 و جدول 2 به آنها اشاره شده است و در مقالات بعدی، هر یک به طور کامل شرح داده خواهد شد.
شکل 2- انواع نانوذرات دارویی
جدول 2- انواع مختلفی از معادله ای بکار رفته برای دسته بندی نانوذرات دارویی بر اساس نوع آنها
| *نانوکریستالهای دارویی- ماده موثر دارویی با اندازهی نانومتری- نانوسوسپانسیونها* نانوحاملهای دارویی- سیستم‌های پلیمری:دندریمر، میسل پلیمری، نیوزوم، نانوکره، نانوکپسول، نانوژل، کانژوگه های دارو- پلیمر- سیستم‌های لیپیدی:نانوذرات لیپیدی جامد، سیستم های لیپیدی نانوساختار، لیپوزوم، میسل ها- ساختارهای کربنی:نانولوله های کربنی، فولرن، گرافن- ساختارهای فلزی:کلوئیدهای فلزی، نانوساختارهای طلا- ساختارهای سرامیکی و مغناطیسی: نانوذرات سیلیکونی، کلوئیدهای مغناطیسی |
4- معرفی سیستم های نوین توسط فناوری نانو در زمینه ی دارورسانی
همان گونه که پیش تر نیز اشاره شد، فناوری نانو در انقلابی که ایجاد کرد توانست موجب بهبود دارورسانی در عرصه هایی شود که پیش از این کمتر مورد توجه قرار گرفته بود که در ادامه به آنها اشاره می شود.
4-1- سیستم های دارورسانی هوشمند
فناوری نانو اثر عمیقی بر انتقال داروها با استفاده از پلیمرها و لیپیدها داشته و توانسته است توسط آنها به سیستم های دارورسانی هوشمند (smart drug delivery systems (SDDSs)) که با نامstimuli-sensitive delivery systems نیز شناخته می شوند، دست یابد (شکل 3). مفهوم SDDS بر تغییر سریع ویژگی های فیزیکی- شیمیایی سیستم دارورسانی در پاسخ به محرک های محیطی مانند دما، استرس مکانیکی، فراصوت، نور و الکتریسیته یا بیولوژی (آنزیم و یا مولکولی زیستی) استوار است. این محرک ها می توانند داخلی و نتیجه ی تغییرات فیزیولوژیک موجود زنده و یا خارجی و تحت اثر محیط باشند.
شکل 3- سیستم دارورسانی هوشمند (SDDS) و ویژگی های آن
این سیستم ها نسبت به سیستم های ذکر شده در مقاله ی قبل، بهبود اثر بیشتری را نشان می دهند زیرا علاوه بر ویژگی های سیستم های پیشین نظیر کاهش میزان مصرف دارو، کنترل آزادسازی دارو، طولانی اثر کردن دارو و ...، ویژگی های خاص نانوذرات نظیر بهبود ورود به سلول به دلیل اندازه ی ذره، اثرات افزایش نفوذ و احتباس (enhanced permeability and retention, EPR)، توانایی انحلال بیشتر، توانایی تغییرات سطحی بیشتر به دلیل اندازه ذره ای و ... را دارا میباشند.
5- چالش های نانوذرات
با وجود مزایای متعدد این نوع حامل های دارویی، هنوز هم معضلات بسیاری درباره ی این ذرات به صورت نامشخص وجود دارد. اولین مسئله این است که به دلیل جدید بودن این فناوری، غالبا هزینه ی تهیه ی این حامل ها بیشتر از حامل های رایج است. البته با توجه به آنکه میزان ماندگاری نانوذرات در بدن بیشتر است، تا حدودی این مشکل مرتفع می شود.از سوی دیگر تحقیقات بسیاری در مورد همین ویژگی نانوحامل ها یعنی ماندگاری بیشتر آن ها در بدن انجام شده تا نشان دهد که آیا این افزایش زمان ماندگاری عوارضی در پی دارد یا خیر. آیا حضور طولانی مدت آنها در بدن بر روی سایر قسمت ها، سلول ها و بافت ها موثر است یا خیر؟ این ماندگاری به ویژه در مورد داروهایی مانند داروهای ضد سرطان اهمیت بسیار دارد. آیا این ماندگاری بر روی ژن ها نیز اثرگذار است؟ آیا اثرات تغییر ژن به نسل بعد نیز منتقل می شود؟
بحث و نتیجه گیری
با ایجاد سیستم های ذره ای، ویژگی های نوینی به دارورسانی وارد گردید که پیش از آن وجود نداشت. استفاده از نانوذرات، بهینه سازی ویژگی هایی نظیر هدف درمانی، بهبود نفوذپذیری به سلولها، ماندگاری بیشتر در بدن و ... را به دنبال دارد که قبلا در سیستم های رایج دارورسانی قابل دستیابی نبود.