دارودرمانی به معنای درمان و پیشگیری از بیماری ها با استفاده از مواد زیستی و شیمیایی است. این روش در کنار سایر روش ها مانند جراحی، درمان های فیزیکی، استفاده از اشعه ها و روان درمانی، یکی از اصلی ترین روش های پزشکی محسوب می گردد که به همراه ارتقای بهداشت، رژیم های غذایی بهتر و شرایط سالم تر برای زندگی، توانسته است بر سلامت، طول عمر و کیفیت زندگی انسان ها موثر باشد.
پیشرفت های گسترده در ژنتیک و بیولوژی مولکولی هم اکنون توانسته است دریچه ای جدید را در علم دارورسانی بگشاید. استفاده از روش های شیمیایی و سنتزی نوین، امکان تولید داروهایی با ساختارهای جدید را در زمانی کوتاه تر فراهم آورده است. با این وجود، در مطالعات دارویی این نکته حائز اهمیت است که ماده فعال دارویی برای اثربخشی نیازمند همراهی مواد دیگر در فرمولاسیون سیستم دارورسانی است؛ به معنای دیگر، این فرمولاسیون سیستم دارورسانی است که موجب انتقال صحیح ماده فعال دارویی به بدن و اثربخشی آن می شود و ترکیبات دارویی به تنهایی توانایی ایفای نقش ندارند. به این سبب، سیستم های انتقال دارو در اشکال مختلف رو به گسترش هستند تا بتوانند موجب بهبود دارورسانی به هدف و کاهش عوارض دارویی شوند.
2- سیستم های انتقال داروسیستم دارورسانی (drug delivery system (DDS)) به معنای فرمولاسیون یا ابزاری است که قادر است ترکیبی دارویی را به بدن وارد نموده و اثر و ایمنی دارو را با کنترل سرعت، زمان و مکان آزادسازی آن حفظ نماید. به عبارتی دیگر، DDS پلی بین بیمار و دارو است که میتواند یک فرمولاسیون دارویی برای درمان و یا وسیله ای برای انتقال دارو باشد. سیستم های دارورسان نقشی حیاتی در اثرات فارماکولوژیک داروها ایفا می نمایند زیرا می توانند بر نحوه ی آزادسازی دارو و سرعت آن و نیز توزیع دارو در بدن و حتی بروز عوارض جانبی موثر باشند. سیستم دارورسانی موثر تضمین می کند که داروی فعال بتواند در محل مناسب خود در زمان صحیح قرار گیرد و طی زمانی که در آن محیط حضور دارد اثرات خود را اعمال نماید .ابتدا لازم است تا توضیحی کوتاه درباره ی مفاهیم عام در دارورسانی بیان شود:اثرات
فارماکولوژیک: به معنای تاثیراتی است که بدن بر دارو و دارو بر بدن می گذارد و می تواند هم اثرات درمانی و مورد نظر دارو و هم عوارض جانبی و ناخواسته دارو را شامل شود.فرمولاسیون دارویی: آنچه که به طور عام به فرمولاسیون دارویی اطلاق می شود، ترکیبی از مواد موثره دارویی (مثلا استامینوفن) و مواد جانبی همراه با آن است که می تواند در انتقال دارو به محل اثر و نیز سرعت اثرگذاری آن موثر باشد. مواد جانبی می توانند انواع مختلفی از ترکیبات باشند؛ مثلا ساکارز و مانیتول به عنوان پرکننده به همراه ماده اصلی دارویی در تشکیل قرص استفاده می شوند. این مواد درون بدن می توانند بر آزادسازی ترکیبات دارویی از فرمولاسیون موثر باشند و به طور مثال موجب شوند که دارویی به جای آنکه در معده که
pH اسیدی دارد آزاد گردد، در روده با pH قلیایی آزاد شده و اثرگذار باشد.آزادسازی دارو به معنای خارج شدن ماده موثره دارویی از فرمولاسیون به صورت جداگانه و انحلال آن در محیط اطراف است.داروها هنگامی می توانند موثر باشند که در بدن به فرم محلول در مایعات بیولوژیک (بر پایه آب) درآیند زیرا محیط داخلی بدن انسان به صورت محلول است و هرآنچه وارد بدن می شود نیز باید محلول باشد. در نتیجه آزادسازی دارو را هنگامی می توان محاسبه نمود که دارو به صورت محلول در بدن درآید.بسته به نوع فرمولاسیون دارویی و نوع مصرف دارو (خوراکی، تزریقی، ...)، میزان داروی موثر در بدن که به فرم محلول در می آید متفاوت است. در علوم دارویی، تزریق وریدی را تزریقی می دانند که در آن دوز دارو کاملا در دسترس بدن قرار می گیرد و هیچ جزیی از دارو به صورت دست نخورده و غیر موثر از بدن خارج نمی شود. در مقابل، سایر راه های تجویز ممکن است دارو را به طور کامل آزاد نکنند و نسبت به روش تجویز وریدی، درصد کمتری را آزاد و به صورت محلول در می آورند. در علوم دارویی، نسبت داروی آزاد شده با سایر روش های غیر تزریق وریدی به روش تزریق وریدی، فراهمی زیستی نامیده می شود.
3- تقسیم بندی سیستم های دارورسانیسیستم های دارورسانی را می توان بر اساس ویژگی های مختلف دسته بندی نمود:
3-1-تقسیم بندی بر اساس روش تجویزیکی از تقسیم بندی های سیستم های انتقال دارو، بر اساس مسیر تجویز دارو است. ابتدا لازم است که خلاصه ای از مسیرهای مختلف تجویز داروها که می تواند از راه های گوناگون آناتومیکی صورت پذیرد، بیان شود. انتخاب راه تجویز بستگی به نوع بیماری، اثر مورد نیاز و خود دارو دارد. داروها می توانند مستقیما به ارگان مورد نظر بروند و یا آنکه ابتدا به صورت سیستمیک تجویز شده و سپس به سمت بافت هدف حرکت نمایند. در ادامه راه های مختلف انتقال دارو به بدن به طور خلاصه ذکر شده است.
3-1-1-سیستم گوارشی• خوراکی: این فرم مصرف دارو رایج ترین و آسانترین راه مصرف دارو است که اشکال مختلف داروها مانند قرص، کپسول و محلول ها و پودرهای خوراکی مانند شربت ها و سوسپانسیون ها را شامل می شود. بیماران می توانند بدون درد و یا کمک افراد دیگر این فرم دارویی را مصرف نمایند. این فرم دارویی غالبا وقتی به معده می رسد باز شده و کمکم داروی خود را آزاد می کند و در ادامه و گذراندن مسیرهای گوارشی می تواند جذب بیشتری یابد. در این میان تعدادی فرمولاسیون های دارویی خوراکی وجود دارند که با توجه به تغییراتی که در فرمولاسیون های آنها ایجاد شده است، به جای معده در روده و یا نواحی انتهایی گوارشی باز شده و دارو را آزاد می کنند که به این قرص ها، قرص هایی با روکش معدی می گویند. این قرص ها می توانند در همان روده آزاد و جذب شوند.• رکتال: که به معنای قرارگیری دارو در محل رکتوم (راستروده) و آزادسازی دارو در آن ناحیه است و دارای ویژگی های زیر می باشد:- مناسب برای داروهایی که باید در روده ی بزرگ اثر نمایند و همچنین- هنگامی که مقادیر بالایی از دارو مورد نیاز است،- داروهایی که به سرعت با اسید معده و یا آنزیم های صفراوی تخریب می شوند،- در موارد اورژانس مانند تشنج در اطفال که امکان رگ گیری و تزریق درون سیاهرگی وجود ندارد،- قابل استفاده برای اطفال و سالمندان .این فرم از داروها غالبا به شکل شیاف و یا تنقیه استفاده می شوند و در همان رکتوم باز شده و از عروق آن ناحیه جذب می گردند.
3-1-2-تزریقیاین روش از نظر لغوی به معنی ورود دارو به بدن از راهی غیر از دستگاه گوارش است اما در کاربرد، هرگونه تزریق را شامل شده و تهاجمی ترین روش درمانی محسوب می گردد. مزایای این روش شامل:- شروع اثر سریع دارو،- فراهمی زیستی کامل (فراهمی زیستی به معنای نسبت میزان داروی وارد شده به جریان خون سیستمیک به کل داروی وارد شده به بدن است)،- جلوگیری از تداخل دارو با محتویات و آنزیم های دستگاه گوارش،- و قابل استفاده بودن در بیماران غیر هوشیار و ناتوان است.این داروها می توانند به فرم محلول یا سوسپانسیون باشند و انواع مختلفی از تزریق را شامل شوند: تزریق درون سیاهرگی، زیرپوستی، داخل عضله، درون صفاقی، درون نخاعی و ... که غالبا برای دسترسی بهتر دارو به بافت مورد نظر در بدن استفاده می شوند .این روش های مصرف غالبا برای اثرگذاری سریع دارو به کار می روند و در شرایطی که دیگر روش های مصرف پاسخگو نباشند و یا خود دارو در سایر فرم های دارویی پایداری لازم را نداشته باشد، کاربرد دارند.
3-1-3- مخاطیدر روش انتقال مخاطی، داروها می بایست از لایه ی مخاطی بدن عبور نمایند. لایه ی مخاطی تمام راه های داخلی بدن را می پوشاند و می تواند شامل مخاط بینی، دهان، ریه، واژن و حتی رکتال نیز باشد. این مناطق از بدن غالبا به دلیل مصرف موضعی و گاه مصرف سیستمیک استفاده میشوند.پرمصرف ترین راه مخاطی مورد استفاده، روش دهانی و زیرزبانی (مانند داروی نیتروگلیسیرین) است. در این مورد، شکل دارویی با قرار گرفتن در محیط دهانی، دارو را آزاد نموده و دارو توسط عروق موجود در حفره ی دهان جذب و به سراسر بدن توزیع می شود.مصرف دارو از راه بینی، برای انتقال دارو هم به صورت موضعی در بینی و هم به شکل سیستمیک است. استفاده موضعی برای درمان بیماری هایی نظیر احتقان بینی، سینوزیت، التهاب بینی و بیماریهای مزمن تنفسی و انتقال سیستمیک عمدتا برای داروهایی است که از راه خوراکی غیر موثر هستند و نیاز به مصرف طولانی مدت دارند. نمونه ی تجاری شده این نوع داروها، هورمون کلسیتونین است که برای جلوگیری از پوکی استخوان از راه بینی مصرف می گردد .
شکل 1- داروی کلسیتونین برای درمان پوکی استخوان از راه بینی مصرف می شود .
3-1-4-ریویبرای درمان بیماری های مرتبط با ریه، بهترین روش دارورسانی انتقال مستقیم دارو به خود ریه و به طور دقیقتر آلوئول های ریوی است. انتقال هوا به آلوئول های ریوی با کمک راه های هوایی فوقانی انجام می شود که از نای آغاز شده و با منشعب شدن به نایژه، نایژک و نایژک های انتهایی تنفسی، در نهایت به آلوئول ها رسیده و سطحی حدود m2 100 را در یک فرد بالغ برای تبادل مواد فراهم می آورد. آلوئول ها یک لایه ی نازک سلولی دارند که جذب مواد به داخل جریان خون را امکان پذیر می سازد. برای مصرف دارو از طریق ریوی نیاز به تجهیزات خاص دارورسانی است زیرا دارو تا رسیدن به ریه که محل اصلی اثر آن است، ممکن است رسوب نماید و یا در مخاط قبل از ریه مانند نای و نایژه گرفتار شود. برای این کار لازم است تجهیزات ریوی مانند دستگاه های استنشاق ریوی استفاده گردد که در مقالات بعدی (نانوذرات و دارورسانی به ریه) توضیح داده می شود.
3-1-5-پوستیداروها در این نوع مصرف می توانند به فرم پماد، کرم، لوسیون، ژل، پچ پوستی و ... باشند که غالبا بر روی موضع مصرف مالیده می شوند و از عروق همان موضع جذب می گردند. این داروها میتوانند در جریان خون عمومی بدن قرار گیرند و به کل بدن منتقل شوند (مانند جذب نیتروگلیسیرین از پوست و اثر آن بر درد ناشی از آنژین صدری)، یا به طور موضعی و در همان ناحیه موثر بوده و فقط جذب و اثرات موضعی مد نظر باشد.مزایای انتقال داروها از راه پوست شامل:- نبود عبور اول کبدی و آنزیمهای گوارشی موثر بر داروها،- آزادسازی طولانیمدت دارو،- کاهش عوارض جانبی،- همراهی بیشتر بیماران،- بدون درد بودن و راحتی مصرف،- سهولت خاتمه دادن به مصرف داروها با پاک کردن آنها از موضع،- و جایگزینی برای مسیر خوراکی در افرادی که توانایی مصرف دارو را ندارند (مانند افراد بیهوش)، م یباشد .
3-2-تقسیم بندی بر اساس مکانیسم آزادسازی دارودارودرمانی رایج شامل استفاده از داروهایی است که جذب و در نتیجه فراهمی زیستی آنها بستگی به فاکتورهای زیادی مانند محلولیت، وزن مولکولی، نوع و تعداد پیوندها، پایداری شیمیایی و ... دارد که همه این عوامل می توانند بر پاسخ های درمانی موثر باشند.ترکیبات فعال دارویی (active pharmaceutical ingredients (APIs))، تقریبا هرگز به تنهایی تجویز نمی شوند و به آنها افزودنی هایی که اکسپیانت (excipient) نامیده می شود، اضافه میگردد. اکسپیانت ها عملکرد دارویی را تغییر داده و آن را اختصاصی می کنند؛ به این معنا که پایداری، انحلال، پخش شدن، اندازه و حجم نهایی فرمولاسیون، محافظت، تغییر میزان محلولیت، پوشش طعم و بو و رنگ، همه با کمک اکسپیانت ها صورت می پذیرد تا موجب افزایش فراهمی زیستی و پذیرش دارو برای بیمار شود.در ابتدا تصور می شد که این ترکیبات بر فرمولاسیون بی اثر هستند، اما در نهایت مشخص گردید که آنها می توانند بر سرعت و مقدار جذب دارو و در نتیجه فراهمی زیستی موثر باشند. بر اساس نوع اکسپیانت های مورد استفاده در فرمولاسیون، آزادسازی داروها تغییراتی می کند که در ادامه به آنها اشاره میشود. مکانیسم آزادسازی را میتوان به دو دسته کلی تقسیم نمود:* آزادسازی سریع که جزیی از آزادسازیهای رایج است و* آزادسازی تغییریافته که جزء سیستم های نوین دارورسانی نیز طبقه بندی میشود.
3-2-1-آزادسازی سریع (immediate release)سیستم انتقال دارو در این نوع آزادسازی، دارو را فورا بعد از مصرف آزاد می نماید. این نوع آزادسازی برای شروع اثر سریع دارو مناسب بوده و اغلب دارورسانی های رایج(conventional drug delivery) را که طی سال ها مورد استفاده قرار گرفته اند شامل می شود.در این سیستم ها، پس از تجویز دارو به بیمار، غلظت پلاسمایی دارو افزایش می یابد و سپس به سطحی غیر موثر می رسد تا زمانی که دوباره مصرف گردد (شکل 2) و مجددا همین افزایش و کاهش رخ دهد.
شکل 2- نمودار غلظت داروی آزاد شده در برابر زمان در یک سیستم آزادسازی سریع،MEC (minimum effective concentration) به معنای حداقل غلظت موثر است [3].
یکی از عیوب مهم این سیستم دارورسانی آن است که دارو صرفا تا زمانی که در غلظت های بالاتر از حداقل غلظت موثر (minimum effective concentration, MEC) قرار دارد موثر خواهد بود و بعد از آن دیگر اثرگذار نیست. از آنجا که گاه بیمار داروها را در ساعات معین مصرف نمی کند، در نتیجه نمی توان انتظار داشت که همیشه دارو موثر باشد. همچنین، در سیستم های رایج، سرعت و مقدار جذب دارو تحت تاثیر عواملی مانند خواص فیزیک و شیمیایی دارو، حضور و نوع اکسپیانت ها، حضور یا عدم حضور غذا،
pH دستگاه گوارش و حرکت آن و بسیاری عوامل دیگر قرار دارد.مشکل دیگر این سیستم ها، در زمینه ی شیمی درمانی سرطان است. با توجه به اینکه در سیستم های رایج، داروها اغلب به طور غیر اختصاصی عمل میکنند، داروی شیمی درمانی هم به سلول های سالم و هم به سلول های سرطانی دسترسی مییابد که موجب بروز عوارض شیمی درمانی می گردد .با توجه به مشکلات ذکر شده، برای بهبود آزادسازی داروها از سیستم های انتقال دارو، رویکرد تحقیقات به سمت سیستم های نوین تغییر جهت داد. در یک نگاه کلی، در سیستم های رایج، هدف از درمان ردیابی مشکلات در سطح بافت ها است؛ به طور مثال یافتن مشکلات متابولیکی، عوامل سرطانی یا عفونی که منجر به علائم مشخص در بیمار می شوند. اما در بحث دارورسانی نوین، هدف ردیابی تغییرات و مشکلات در سطوح مولکولی و سلولی و آغاز درمان آنها قبل از بروز علائم بیماری ها است. این سیستم ها موجب حفاظت از دارو در برابر تخریب، طولانی کردن اثر فعالیت زیستی و افزایش فراهمی زیستی آن و نیز محافظت بیمار از اثرات سمی و عوارض جانبی دارو با افزایش تجمع دارو در محل اثر و نه سایر بخش های بدن می شوند.با توجه به توضیحات داده شده، سیستم های نوینی ارائه گردید که بتوانند ویژگی های ذکر شده را دارا باشند. انواع مختلفی از این سیستم ها وجود دارند که در ادامه به طور خلاصه به شرح مهمترین آنها خواهیم پرداخت.
3-2-2- سیستم هایی با آزادسازی تغییریافته (modified release)سیستم هایی که می توانند به صورت تغییریافته داروها را آزاد نمایند، در طی سالها و در منابع مختلف با نام های گوناگون شناخته می شوند. در مجموع، این سیستم ها داروها را در زمان طولانی تر و متفاوت با سیستم های سریع آزادکننده رها می کنند و دارای مزایای متفاوتی هستند. از جمله این سیستم ها می توان به فرمولاسیون های زیر اشاره کرد:
3-2-2-1-آزادسازی تاخیری (delayed release)به این معنا است که سیستم های دارورسانی، داروهای خود را در زمانی دیرتر از زمان معمول و یا در مکان خاصی مانند کولون (اشکال مخصوص کولون) یا روده ی باریک (اشکالی با پوشش معدی) آزاد نمایند؛ به عبارت دیگر این نوع از سیستم های دارورسانی توانایی کنترل مکان و زمان آزادسازی دارو را دارند (شکل 3). مثلا با تغییر pH و افزایش آن در ناحیه روده، سیستم تاخیری حساس به pH فعال شده و داروی خود را آزاد می نماید. با پیشرفت این سیستم ها، درمان بیماری هایی مانند بیماری کرون که نیاز به رسیدن دارو به انتهای روده را دارد، بهتر انجام می شود.
شکل 3- آزادسازی دارو به فرم تاخیری
3-2-2- 2-سیستمهای extended releaseاین سیستم ها که سیستم های طولانی اثر (long acting) نیز نامیده میشوند، اجازه می دهند تا دارو در مدت زمان طولانی تری آزاد شود و دارای ویژگی های زیر هستند:* زمان اثر دارو را افزایش می دهند،* دفعات مصرف دارو را کم می کنند،* تغییرات پلاسمایی غلظت دارو را به حداقل رسانده و* عوارض جانبی دارو را کم مینمایند.این نوع از سیستم های دارورسانی به ویژه برای بیماری های مزمن که بیمار می بایست دارو را به مدت طولانی مصرف نماید، مناسب هستند. این سیستم ها می توانند با اشکال دارویی مختلف (خوراکی، پوستی، تزریقی، مخاطی و ...) وجود داشته باشند.خود سیستم های extended release را در برخی منابع به دو دسته ی sustained release و controlled release تقسیم می نمایند. در سیستم های sustained release دارو به مدت طولانی تری نسبت به سیستم های رایج سریع آزادشونده در بدن آزاد می شود (شکل 4). در نتیجه دارو مدت زمان بیشتری در بدن باقی می ماند و برای داروهایی که می بایست به صورت مزمن مصرف شوند، کاملا مناسب است.
شکل 4- نحوه ی آزادسازی دارو به شیوه ی sustained release و سیستم های رایج سریع آزادشونده
در سیستم های controlled release، داروها می توانند مدت زمان طولانی آزاد شوند و از این جهت مشابه سیستم sustained release است اما دارو در غلظت بیشینه و درمانی خود، مدت زمان طولانی تر و به صورت ثابت تر و با نوسان کمتری باقی می ماند (شکل 5). این امر موجب می شود که در مصرف داروهایی مانند داروهای فشار خون که به طور مزمن استفاده می شوند، غلظت ثابت تر بماند و از نظر درمانی شرایط بهینه تری فراهم گردد.
شکل 5- آزادسازی داروها به شیوه ی controlled release
شکل 6 به صورت مقایسه ای، آزادسازی رایج، آزادسازی sustained و آزادسازی controlled را نشان می دهد که در آن، آزادسازی تغییریافته توانسته است غلظت دارو را در زمان بیشتری ثابت نگه دارد.
شکل 6- مقایسه ی آزادسازی controlled، sustained و رایج
نمونه ی تجاری این سیستم ها:سیستم Ocusert: یک سیستم چشمی برای رساندن داروی پیلوکارپین به چشم جهت درمان آب سیاه است که دارو را تا مدت 7 روز آزاد کرده و مشکل تکرار کردن دوز را برای بیمار رفع می نماید.
شکل 7- سیستم Ocusert، یک سیستم چشمی برای درمان آب سیاه [2]
سیستم Transderm-nitro/nitro dur: یک سیستم انتقال پوستی است که داروی نیتروگلیسیرین را برای درمان آنژین به صورت کنترل شده آزاد می نماید [3و2].
شکل 8- سیستم Transderm-nitro/nitro dur، یک سیستم انتقال پوستی [3]
بحث و نتیجه گیریحضور داروی فعال به تنهایی نمی تواند تضمین کننده ی دارورسانی موثر در بدن بیمار باشد. به این منظور لازم است که یک سیستم انتقال داروی موثر و کارآمد، داروی فعال را به موضع مورد نظر انتقال دهد به طوری که دارو در زمان و محل خاصی شروع به اثربخشی نماید. سیستم های پیشین دارورسانی کمتر می توانستند این اهداف را برآورده نمایند در نتیجه، استفاده از سیستم های نوین با ویژگی های بهینه دارورسانی روز به روز در حال گسترش است.